EUROPA
PRESS
8 junio
2018
Descubren
cómo los agregados de Tau pueden contribuir a la muerte celular en el Alzheimer
Nueva evidencia sugiere un mecanismo
por el cual la acumulación progresiva de la proteína Tau en las células
cerebrales puede conducir a la enfermedad de Alzheimer. Los científicos
estudiaron más de 600 cerebros humanos y modelos de mosca de la fruta de la
enfermedad de Alzheimer y encontraron la primera evidencia de un fuerte vínculo
entre la proteína Tau dentro de las neuronas y la actividad de determinadas
secuencias de ADN llamadas elementos transponibles, que podrían desencadenar la
neurodegeneración, como se detalla en un artículo
sobre el trabajo publicado en 'Cell Reports'.
"Una de las características clave de la enfermedad de
Alzheimer es la acumulación de proteína Tau dentro de las células cerebrales,
en combinación con la muerte celular progresiva --explica el autor Joshua Shulman, profesor asociado de Neurología, Neurociencia y
Genética Molecular y Humana en el Colegio Baylor de Medicina
e investigador del Instituto de Investigación Neurológica Jan Duncan y Dan
Duncan del Hospital Infantil de Texas--. En este estudio, proporcionamos nuevos
conocimientos sobre cómo la acumulación de proteína Tau puede contribuir al
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer".
Aunque los científicos han estudiado durante años lo que
sucede cuando Tau forma agregados dentro de las neuronas, todavía no está claro
por qué las células cerebrales finalmente mueren. Una cosa que los científicos
han notado es que las neuronas afectadas por la acumulación de Tau también
parecen tener inestabilidad genómica.
"La inestabilidad genómica se refiere a una mayor
tendencia a tener alteraciones en el material genético, el ADN, como mutaciones
u otras deficiencias. Esto significa que el genoma no está funcionando
correctamente. Se sabe que la inestabilidad genómica es una importante fuerza
detrás de otras patologías, como el cáncer --dice Shulman--.
Nuestro estudio se centró en una nueva conexión causal posible entre la
acumulación de Tau dentro de las neuronas y la inestabilidad genómica
resultante en la enfermedad de Alzheimer".
Estudios previos de tejidos cerebrales de pacientes con
otras enfermedades neurológicas y de modelos animales han sugerido que las
neuronas no solo se presentan con inestabilidad genómica, sino también con la
activación de elementos transponibles.
"Los elementos transponibles son trozos cortos de ADN
que no parecen contribuir a la producción de proteínas que hacen que las
células funcionen. Se comportan de manera similar a los virus, pueden hacer
copias de sí mismos que se insertan dentro del genoma y esto puede crear
mutaciones que conducen a la enfermedad", dice Shulman.
"Aunque la mayoría de los elementos transponibles son
inactivos o disfuncionales, algunos pueden activarse en el cerebro humano tarde
en la vida o en la enfermedad. Eso es lo que nos llevó a mirar específicamente
la enfermedad de Alzheimer y la posible asociación entre la acumulación de Tau
y elementos transponibles activados", detalla.
Vínculo entre la
acumulación de tau y la actividad de elementos transponibles
Shulman y sus colegas comenzaron sus
investigaciones mediante la evaluación de más de 600 cerebros humanos de un
estudio de población dirigido por el coautor David Bennett, en el Centro Médico
de la Universidad Rush, en Chicago, Illinois, Estados
Unidos. Este estudio de población sigue a los participantes a lo largo de sus
vidas y en el momento de la muerte, lo que permite a los investigadores
examinar sus cerebros en detalle post mortem. Una de las evaluaciones es la
cantidad de acumulación de Tau en muchas regiones cerebrales.
Además, el coautor Philip De Jager,
del Instituto Broad y la Universidad Rush,
describieron exhaustivamente la expresión génica en los mismos cerebros.
"Con esta gran cantidad de datos, buscamos identificar firmas de elementos
transponibles activos, pero esto no fue fácil", explica Shulman.
"Por lo tanto, nos pusimos en contacto con el doctor Zhandong Liu, coautor de este estudio, y juntos desarrollamos
una nueva herramienta de software para detectar firmas de elementos
transponibles activos de cerebros humanos post mortem. Luego, realizamos un
análisis estadístico en el que comparamos la cantidad de firmas activas de
elementos transponibles con la cantidad de acumulación de Tau, cerebro por
cerebro", relata Liu, también profesor asistente de Pediatría y Neurología
en Baylor y miembro del Centro Integral del Cáncer
Dan L Duncan.
Los investigadores encontraron un fuerte vínculo entre la
cantidad de acumulación de Tau en las neuronas y la actividad detectable de los
elementos transponibles. "Identificamos elementos individuales
transponibles que estaban activos cuando los agregados de Tau estaban
presentes. Sorprendentemente, también encontramos evidencia de que la
activación de elementos transponibles era bastante amplia en todo el
genoma", añade Shulman.
Otra investigación ha demostrado que Tau puede alterar la
arquitectura compacta del genoma. Se cree que el ADN apretado limita la
activación del gen, mientras que la apertura del ADN puede promoverlo. Mantener
el ADN apretado puede ser un mecanismo importante para suprimir la actividad de
elementos transponibles que conducen a la enfermedad.
"El hecho de que los agregados de Tau puedan afectar a
esa arquitectura del genoma puede ser un posible mecanismo por el cual los
elementos transponibles se activan en la enfermedad de Alzheimer --apunta Shulman--. Sin embargo, nuestros estudios en cerebros
humanos solo establecen una asociación entre la acumulación de Tau y la
activación de elementos transponibles. Para determinar si la acumulación de Tau
podría de hecho causar la activación del elemento transponible, realizamos
estudios con un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Alzheimer".
En esta mosca modelo de la enfermedad, los científicos
encontraron que desencadenar cambios Tau similares a los observados en cerebros
humanos dio lugar a la activación de elementos transponibles en la mosca de la
fruta, lo que sugiere que los agregados Tau que interrumpen la arquitectura del
genoma pueden mediar en la activación de elementos transponibles y, en última
instancia, causar neurodegeneración.
"Creemos que nuestros experimentos revelan nuevos y
potencialmente importantes conocimientos relevantes para comprender los
mecanismos de la enfermedad de Alzheimer --dice Shulman--.
Todavía hay mucho trabajo por hacer, pero al presentar nuestros resultados
esperamos poder estimular a otros en la comunidad de investigación para ayudar
a trabajar en este problema".